关于病毒性肺炎病因和治疗,这篇文章很全面了

在美国及全世界,病毒性肺炎是致残、致死的主要原因。由于研究人群、诊断方法以及病毒季节性分布的不同,各个研究所报告肺炎的主要病原体亦各不相同。

诊断

现有研究多关注于临床表现,实验室检查和影像学特点,用以提示肺炎的病因,从而指导治疗。成年人、快速起病、白细胞及中性粒细胞计数增加常提示细菌感染。双侧间质浸润而非肺叶性肺泡浸润常提示病毒感染。但实际上,临床特征缺乏特异性,并已证实细菌性肺炎和病毒性肺炎临床表现具有明显的重叠。另外,老年和免疫功能不全患者其肺炎时临床表现多不典型,导致诊断更加困难。

C 反应蛋白,降钙素原和白介素-6水平升高常被视为支持诊断细菌性感染。但是,一些研究显示这些炎症指标升高亦可见于病毒感染,从而影响了这些标志物的诊断准确性及指导治疗的有效性。

呼吸道病毒的传统监测方法包括病毒培养分离和呼吸道分泌物抗原监测。高敏分子试验技术的出现导致呼吸道病毒的监测阳性率增加,且可鉴定病毒亚型,发现既往难以识别的新型病毒。

上呼吸道内监测到病毒并不一定就是肺炎的根本原因。如鼻咽拭子、鼻咽部冲洗液或喉拭子等上呼吸道的标本监测到病毒时,有可能仅提示上呼吸道感染,而与肺炎无关。另一种可能是病毒细菌混和感染或者是病毒感染诱发细菌感染。在肺炎中病毒和细菌病原体之间的相互作用仍不清楚,混和感染和单纯细菌性肺炎预后有何异同至今也不清楚。

尽管胸部CT 在肺炎诊断方面更敏感,亦可提示可能的病原体,但尚无循证依据证实常规CT 在肺炎诊治中的确切有效性。

流感病毒性肺炎

季节性流感由甲型,乙型流感病毒所致,主要在冬季可引起暴发及世界范围的流行。流感病毒引起肺炎有两种方式:原发性流感病毒性肺炎和流感后继发性细菌性肺炎,后者更多见,常见致病菌包括金黄色葡萄球菌(常是耐甲氧西林金葡菌)、肺炎链球菌或化脓性链球菌。

仅依靠症状及体征很难区分是流感病毒还是其他病原体引起的呼吸系统感染。速流感诊断试验可从呼吸道标本中监测到流感病毒。这些试验具有高度的特异性且报告结果迅速,但敏感性低,导致假阴性率增高。

进展到下呼吸道感染的风险及预后不良相关因素包括宿主和病毒两方面。总之,伴多种基础疾病的老年患者,实体器官移植(SOT)和造血干细胞移植患者是进展到肺炎,呼吸衰竭,继发细菌感染和死亡的高危因素。进展为肺炎的危险因素包括淋巴细胞绝对计数<200/mL 和未接受针对流感病毒的抗病毒药物治疗。淋巴细胞绝对计数也是死亡的独立危险因子。

流感病毒肺炎一旦疑诊应立即开始治疗,无须等待实验室结果。抗病毒药物的选择应根据目前流行病毒的药物敏感性。目前不推荐应用M2抑制剂金钢烷胺和金钢烷乙胺,因目前所有流行的流感病毒均对二者耐药。有三种神经氨酸酶抑制剂已获美国FDA 批准,用于甲/ 乙型流感病毒的治疗:口服奥司他韦、吸入扎那米韦以及帕拉米韦静脉制剂。

流感肺炎患者,包括危重患者和需机械通气的患者,美国 CDC 指南推荐使用奥司他韦。当口服奥司他韦吸收不充分时,推荐静脉应用帕拉米韦。帕拉米韦对重症患者及乙型流感患者的作用尚未得到证实。

静脉应用扎那米韦可用于对奥司他韦耐药流感病毒毒株的治疗。根据导致耐药的基因突变类型,病毒可能对奥司他韦耐药,但仍对扎那米韦敏感

临床上高度怀疑流感肺炎时,应立即开始治疗,即便初始流感病毒检测结果阴性也应继续抗病毒治疗,除非诊断改变。流感重症患者应该评估是否存在继发细菌性肺炎。

流感疫苗仍然是预防季节性流感及流感相关并发症最有效的措施。从2010年开始,美国 CDC 一直推荐6个月以上的所有人,若无禁忌证均应每年注射流感疫苗。每年, 一般在2月份,依据监测资料制定流感疫苗的组成并发布关于季节性流感疫苗病毒抗原组成的变化,为疫苗的制定提供指导。接种流感疫苗的最佳时机是该地区流感开始活动前。但如果在季节的早期即进行接种,在流感季节结束时即存在免疫不足的潜在风险。对中老年人而言,流感疫苗的有效性是非常值得研究的,至今无特定剂量或特定配方方面的推荐意见。

禽流感和猪流感

动物源性流感病毒不同于人类流感病毒,该类病毒很难引起人与人之间的传播。另外,该类病毒需经过很多基因变化才能传播给人类。禽流感或猪流感与季节性流感几乎没有什么区别,但前者常常表现出更具侵袭性的临床过程。上呼吸道症状常常缺乏。

2003年,甲型禽流感(H5N1)流行,几乎所有病人在疾病早期即发生肺炎。多部位实变最常见。多数患者死于呼吸衰竭, 死亡率达59%。2009年,一种新型病毒引起了猪源性甲型(H1N1)流感大流行。在此流行期间,用于评估病毒性肺炎发生的临床指标有很大的变异性,20-24%的病人发生了继发性细菌感染。不良预后与年轻,妊娠,肥胖和多种基础疾病相关。治疗与季节性流感相似。现有疫苗不能在 H5、H7和 H9 流感病毒之间发挥交叉保护作用。

副粘液病毒

RSV、PIV 和 HMPV 属副粘液病毒属。这些病毒感染常见于婴幼儿。几乎所有成人均血清学阳性,但免疫不完全,成年人可发生再次感染。

呼吸道合胞病毒(RSV)肺炎

RSV 在任何年龄段均可引起急性呼吸道疾病。 该病毒传统上是儿童常见的病毒性病原体,但亦可引起成人CAP,尤其在老年人和免疫功能不全患者中可致重症肺炎。死亡率与流感肺炎相当。临床特征与其他病毒所致肺炎无明显区别。患者常常以上呼吸道感染的症状就诊,肺炎为继发。喘鸣是RSV 肺炎的一个常见特征。

造血干细胞移植受者及血流系统恶性肿瘤患者中,RSV 是一重要的肺炎病原体。

RSV 肺炎的治疗主要是支持性治疗。利巴韦林用于儿童 RSV 感染的治疗,已获美国FDA 批准。然而,利巴韦林已超说明书全身或局部雾化应用于免疫功能不全患者,尤其是肺移植和 HSCT 受者,伴或不伴静脉应用免疫球蛋白。尚无资料对雾化与口服/静脉应用利巴韦林的疗效进行比较。大多数研究支持将利巴韦林用于免疫功能不全伴 RSV 肺炎患者。研究显示早期局部雾化应用利巴韦林可预防感染进展到下呼吸道并可降低肺炎死亡率。早期研究显示全身应用利巴韦林具较高的溶血性贫血发生率,而近期的研究表明伴各种程度免疫功能不全患者中口服利巴韦林耐受良好。与雾化吸入相比,口服利巴韦林可预防阻塞性细支气管炎的发生、降低肺移植患者RSV 肺炎的死亡率、减少花费。静脉应用利巴韦林的疗效研究显示褒贬不一。

副流感病毒肺炎

副流感病毒(PIV)有三种血清型:1、2和3。不同地区,PIV流行季节差异性较大。在美国,PIV-3最常见且常常在四月到六月引起暴发流行。而PIV-1和 PIV-2在秋季较常见。PIV-3在成人肺炎住院患者中最常见。

在健康成人无免疫功能缺陷人群中,PIV 感染可以无症状或引起轻微上呼吸道感染的症状。PIV 感染可导致哮喘发作及慢性阻塞性肺病急性加重。一项PIV 肺炎与非 PIV 肺炎临床特征的比较研究显示,喘鸣更常见于前者。有几种危险因素可导致 PIV 感染进展到肺炎和严重疾病状态,包括高龄、激素应用和免疫功能不全。

在血液系统恶性肿瘤及HSCT 并发 PIV 感染患者中,平均肺炎发病率为37%。进展到下呼吸道感染的预测因子包括移植后早发感染,激素应用,及合并其他病原体感染。一篇系统综述提出,PIV肺炎的平均死亡率为27%。其他死亡风险因子包括激素应用,合并其他病原体感染,恶性肿瘤疾病复发或难以治愈。

对于 PIV肺炎,尚无证实有效的治疗措施。利巴韦林对 PIV 具抗病毒活性,非正式地以不同方式(雾化吸入或静脉应用)用于免疫功能不全并 PIV 肺炎的治疗。然而,其临床益处不确定。

DAS181,是一种新型唾液酸酶融合蛋白,作用靶点为宿主唾液酸受体以阻止病毒粘附进入宿主细胞,一些小型临床试验已经显示出临床获益且无严重不良反应。苏拉明(Suramin),作为一种非竞争性血细胞凝集素-神经氨酸酶抑制剂,可抑制病毒在哺乳动物上皮细胞内的复制,是 PIV 感染的潜在治疗选择。大多数研究者的目光集中于开发针对病毒基因的短干预RNAs(siRNAs)。

人偏肺病毒(HMPV)肺炎

在老年并慢性心肺疾病和免疫功能不全患者中, HMPV感染所致肺炎及重症风险明显升高。 进展到肺炎及死亡的比率,不同的研究报道结果各不相同,但人们越来越认识到 HMPV 可引起肺炎并具很高的致残及致死率。在肺移植患者中,一些研究认为 HMPV 感染可导致急性和慢性移植物排异反应。

HMPV肺炎的治疗主要是支持性治疗。口服、雾化或者静注利巴韦林以及静脉注射免疫球蛋白已被用于免疫功能不全重症患者的治疗,疗效报道不一。最近发现一种对RSV和HMPV融合蛋白均有拮抗活性的交叉反应单克隆抗体, 对开发拮抗该两种病毒的抗体及产生中和抗体的疫苗具有一定的意义。

腺病毒肺炎

人类腺病毒(HAdVs)是一双链 DNA 病毒。依据不同的腺病毒血清型,病毒趋向性,侵入门户及宿主因素, HAdVs 可引起不同的临床综合征。呼吸道感染可伴有胃肠道症状。在免疫功能正常成人患者,呼吸道病变常常轻微且具自限性。严重腺病毒感染亦可见于 HSCT 和 SOT患者, 表现可以是无症状,也可以是作为全身性疾病一部分的重症致死性肺炎。一旦患有腺病毒肺炎,死亡率是较高的。即便是免疫功能正常患者, 死亡率亦达26.7%,在一些研究中甚至达50%。

目前尚没有得到美国 FDA 认证的腺病毒感染治疗措施。西多福韦在体外试验中对所有腺病毒亚型均具有良好的抗病毒活性。很少的病例报告显示,在重症腺病毒肺炎中应用西多福韦伴或不伴静脉免疫球蛋白可改善临床预后,但因其毒性副作用及低质量证据,临床应用受到限制。水化及丙磺舒须与西多福韦联用以预防其肾毒性。

Brincidofovir ,一种西多福韦脂质共轭体,口服吸收良好,对重症腺病毒感染而言,是一种有良好前景的治疗药物。

1971年,针对4型,7型腺病毒的口服活疫苗即已上市,且证明安全高效。曾一度停用,但在2001年腺病毒感染在军营中暴发流行后被重新提出,现仅限于部队应用。

人鼻病毒(HRV)

HRV 是成人普通感冒最常见的病原体,普通感冒是一种轻微且自限的上呼吸道感染。随着分子诊断技术的进步,在下呼吸道分泌物中监测 HRV 的临床意义及该病毒能否引起肺炎是有争议的。然而,更多的证据表明,尽管不常见,HRV 可引起老年人及免疫功能不全患者严重的下呼吸道感染。HRV 引起的下呼吸道感染与 RSV, PIV 或流感病毒所致者相比,预后相似。一些研究表明,在肺移植患者中持续的HRV感染可导致急慢性移植物排异反应并增加死亡率,而另外一些研究则没有证实这一点。

尽管付出了极大的努力,至今尚无针对 HRV 感染确实有效的治疗措施。

人冠状病毒(HCoV)

HCoV 毒株(HCoV-229E,HCoV-OC43,HCoV-NL63,和 CoV-HKU1)从根本上讲是一种呼吸道病毒,在鼻咽部上皮细胞内复制可引起与鼻病毒感染相似的普通感冒症状。由于分子技术的进步,HCoV已被视为 CAP的可能病原体之一。然而,随着新型 HCoVs,严重急性呼吸综合征(SARS)冠状病毒以及中东呼吸综合征冠状病毒的出现,HCoVs 已被认定为导致严重下呼吸道感染及死亡的重要原因之一。

严重急性呼吸综合征(SARA)

2002年中国报道了非典型肺炎的暴发流行, 且院内感染率较高。后来,冠状病毒被认定为 SARS 的病原体,并被命名为 SARS-CoV。2002-2003年,该病毒引起了全球 SARS 大流行,遍及27个国家, 总计8096例患者,中国报道病例数最多。临床表现主要涉及呼吸系统,从轻到重表现不一,严重者可致呼吸衰竭,甚至死亡,估计死亡率为10%。

中东呼吸综合征(MERS)

MERS 是一种由MERS-CoV引起的呼吸道病毒性疾病。首例于2012年,由沙特阿拉伯报道。从那时起,WHO 统计总共2066例患者,82%的患者来自于沙特阿拉伯。因此,MERS 被认为主要是发病前两周内到过中东尤其是阿拉伯半岛的旅游者或与旅游者密切接触的人群。

尽管发病机制不甚明了,但有证据表明病毒从阿拉伯骆驼传染到人,但大多数患者不能回忆起与骆驼有任何接触。MERS-CoV 被认为是一种动物源性病毒,亦有人传人的报道但仅限于医疗机构内与 MERS-CoV 感染病人密切接触者。 临床表现从无症状到轻微呼吸道症状,亦可表现为严重急性呼吸系统疾病。肺炎表现为发热、咳嗽、气短,可发展为呼吸衰竭。死亡720例,死亡率为35%,是 SARS 死亡率的3倍。

SARS和MERS的治疗都是支持性治疗。所建议的一系列治疗选择都有待进一步研究。康复期患者血浆已被用于SARS和MERS患者,如果在发病早期应用可改善预后 。全身性激素应用不能改善预后,相反可能导致病毒血症持续时间延长及增加病死率。在动物试验及小样本临床研究中,监测了干扰素联合利巴韦林伴或不伴洛匹那韦/利托那韦(lopinavir/ritonavir) 的治疗作用,结果不确定。正在进行性的药物开发包括基于病毒和基于宿主两个方面。针对SARS-CoV和MERS-CoV两种病毒的疫苗接种策略正在开发中,且正在动物模型中进行测试。

人疱疹病毒(HHV)肺炎

水痘肺炎

水痘疫苗投入使用后,水痘带状疱疹病毒(VZV)或人疱疹病毒-3型(HHV-3)的发病率明显下降。吸入感染性飞沫或接触病变皮肤可引起感染。依据患者年龄及其免疫状态,VZV感染可有几种不同的临床表现。发生于老年人、免疫功能不全、HIV携带者及妊娠妇女的原发性水痘感染常常是严重的,且临床表现不够典型。患者可表现为全身发病而无局部皮肤病变,亦可发生严重间质性肺炎甚至于急性呼吸窘迫综合征。

肺部受累多发生于发病一周内。胸部影像显示双侧弥漫间质或微结节性浸润。此类人群的病死率较高,可达18%。水痘肺炎患者,一经确诊应立即使用大剂量阿昔洛韦,并持续应用至少7天。作为辅助性治疗,激素应用是有争议的。

水痘减毒活疫苗可单独获得,亦与流行性腮腺炎病毒、风疹病毒疫苗同时混和接种。对于已经接触过水痘患者,又缺乏获得免疫力的证据,推荐进行暴露后疫苗接种。

巨细胞病毒(CMV)肺炎

大多数CMV感染都是无症状隐性感染且于早年既已感染过。首次感染后,病毒即潜伏于体细胞内,以后如被再次激活可导致发病。CMV肺炎的最高风险人群为实体器官移植和HSCT受者。CMV肺炎的影像学表现与间质性肺炎一致,常常是双侧且对称。如果支气管肺泡灌洗液(BALF)CMV-PCR监测阳性或BALF细胞学检查发现典型CMV引起的特异性细胞形态学改变即提示感染可能。确诊需肺组织活检。BALF病毒载量监测有助于CMV肺炎的辅助诊断。

CMV肺炎的药物治疗为静脉应用更昔洛韦。口服更昔洛韦的疗效尚不明确。有关CMV免疫球蛋白的额外益处,资料有限。对更昔洛韦耐药者,膦甲酸和西多福韦可作备选药物。CMV疫苗正在研究开发中,糖蛋白B络合物(一种CMV抗体)也是重要的研究对象。

单纯疱疹病毒(HSV)

在危重病人、免疫功能正常及免疫功能不全患者中,HSV监测阳性率越来越高。下呼吸道监测到HSV,可以是上呼吸道分泌物的下行污染或是局部病毒再次激活。HSV是否是严重疾病的标志或是否是呼吸系统疾病、肺损伤及直接致死的真正病原,仍不清楚。一些研究显示BALF中HSV病毒载量与预后相关。HSV监测阳性患者是否需要抗病毒治疗仍有待随机对照研究进一步明确。

结论

病毒是CAP的常见病因,也是导致HAP的原因之一。根据患者年龄、免疫状态和伴发疾病,其临床表现和疾病严重程度各不相同。通常在上或下呼吸道分泌物标本中,通过RT-PCR技术监测到病毒而进行确诊。但是,应谨慎解读检验结果,需综合考虑临床表现和监测人群中病毒的流行情况。治疗主要是支持性治疗。

文献:Dandachi D,Rodriguez-Barradas MC.Viral pneumonia: etiologies and treatment.J Investig Med. 2018 Aug;66(6):957-965.

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