脉灯科普|认识肺癌和基因突变的靶向用药

脉灯科普|认识<a href=http://www.bdxfy.com/feiai>肺癌</a>和基因突变的靶向用药” inline=”0″></p>
<p><strong><span>本材料将帮助你读懂:</span></strong></p>
<ol class=

  • 肺癌的简单常识

  • EGFR对肺癌细胞的重要作用

  • EGFR基因突变时的药物选择

  • 为什么EGFR19外显子突变时,易瑞沙和特罗凯无效?

  • 什么是肺癌?

    肺癌是一种发生在肺部的癌症,是目前世界上死亡率最高的癌症之一。医生根据显微镜下肺部细胞的形态来确诊肺癌。肺癌有两种分类:小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。患有非小细胞肺癌NSCLC的比例非常高。腺癌,鳞状细胞癌和大细胞癌都属于非小细胞肺癌。

    什么会导致癌症?

    癌症是我们的基因变化的结果。基因是蛋白质合成的重要基础。基因的改变称之为突变,突变可能会引起蛋白质表达的改变。这些改变可能会引起细胞的复制增长失去控制,从而导致癌症。

    导致肺癌可能性最高的诱因是吸烟。但是,不是所有的肺癌患者都因为吸烟。其他诱因包含接触氡气,石棉和其他污染物等。

    脉灯科普|认识肺癌和基因突变的靶向用药

    我的癌症突变基因是否会遗传给下一代?

    有两类基因与癌症的发生密切相关,一类是原癌基因,是由一些正常基因突变而来,这些原本正常的基因通常决定细胞类型,以及遏制细胞分裂和生长频率,突变之后,他们功能的开启和关闭就不再受控,从而引发癌症;另一类是癌症抑制基因他们就像汽车的刹车踏板,作用是防止细胞分裂得太快,变得不受控制。

    即使一个人生来拥有的都是正常的基因,随着年岁渐长,其中的一些有可能会产生突变,但这些基因突变都是后天的,不会传递给后代。

    相应的,如果一个人生来就有一份不正常基因,那么一开始他的细胞就携带了一个突变,日积月累他就可能在更早的年纪发展到癌症的突变。

    什么是EGFR?

    EGFR是基因和蛋白质共同的名字。EGFR基因合成EGFR蛋白质。EGFR蛋白是ERBB蛋白质家族的一员,我们也称它为ERBB1EGFR是表皮生长因子受体的缩写,我们简单的可以理解为是一个“接收器”。“接收器”有三个部分,一个部分穿过细胞膜,一个部分在细胞内,还有一个部分在细胞外。

    “接收器”接受来自外部的信号,这些信号会通知细胞生长,分裂或死亡。这些信号根据需要关闭或打开。但是EGFR不像其他的“接收器”,能够接受多种不同的信号。

    在健康细胞中,EGFR与信号结合,激活EGFR蛋白。然后它与另一个活跃的EGFR配对。配对成功像解锁密码一样就可以成功进入细胞内的EGFR的部分。

    进入细胞内部后,EGFR可以打开其他蛋白质,被打开的蛋白质就可以一起展开工作。EGFR可以启动至少三种不同细胞和生长途径例如:PI3K,RASPLC-gamma(图1-A)。当信号停止时,EGFR蛋白关闭并分离(图1-B)。

    脉灯科普|认识肺癌和基因突变的靶向用药

    突变如何影响正常蛋白质工作?

    因为EGFR的突变,例如两个EGFR的信号本可以相互匹配一起去开保险箱,结果有一个突变了,打不开保险箱了,那么原本正常工作的一种或多种蛋白质就无法像预期那样打开或者关闭。也就是说,可能能够打开保险箱,或者保险箱打开以后关不上,蛋白质的工作就停不下来失控了。这样就会导致癌变。

    什么是EGFR19号外显子缺失突变?

    EGFR外显子19缺失是改变EGFR蛋白的特异性变异,一个外显子是基因的一部分。EGFR基因有28个外显子。每个外显子产生一个EGFR蛋白。EGFR蛋白质有1210个氨基酸。蛋白质内部部分从669位氨基酸开始,进入蛋白质链末端。外显子19负责产生氨基酸729-761

    外显子缺失导致的突变EGFR蛋白质会缺少一些氨基酸。大多数外显子19缺失发生在746753位氨基酸之间。例如:下图是EGFR外显子19缺失E746-A750。红色框中的氨基酸不存在突变的EGFR中。

    脉灯科普|认识肺癌和基因突变的靶向用药

    突变的影响是什么?

    这些突变位于细胞内的EGFR部分,当内部部分开启时,EGFR会吸引其他蛋白质。在绝大多数具有这些突变的细胞中,EGFR的内部部分比正常的EGFR开启的更快,并且停留时间更长,这就意味着这些突变的细胞增长可能会失控,最终导致癌症。

    为什么厄洛替尼和吉非替尼可以控制癌症?

    靶向药物是抑制EGFR外显子19缺失的靶标。厄洛替尼和吉非替尼是靶向EGFR内侧部分的药物,(图2)。这些靶向药会抑制或阻止EGFR的内部部分打开其他蛋白质。其他类似靶向治疗药物也可以起到同样作用。

    脉灯科普|认识肺癌和基因突变的靶向用药

    靶向药的作用机制是抑制突变的EGFR打开其他蛋白质。但是EGFR蛋白质有1210个氨基酸,某一种特定的氨基酸缺失就会导致靶向药无效。

    详解:为什么EGFR19号外显子突变,易瑞沙和特罗凯无效?

    在外显子19I744_K745insKIPVAIK745_E746insTPVAIK)中用携带2个不同插入序列的突变型EGFR构建体转染Ba / F3细胞导致白细胞介素(IL3非依赖性生长,表明这些突变是致癌的(29)。

    然后使用吉非替尼(可逆性EGFR-TKI)和阿法替尼(不可逆EGFR-TKI)评估所得突变细胞系对TKI的敏感性。发现用外显子19插入转染的Ba / F3细胞对两种TKI都敏感,类似于携带普通EGFR外显子19缺失(E746_A750del; 2A)的Ba / F3细胞。

    相反,携带外显子20插入突变的Ba / F3细胞对吉非替尼和阿法替尼均耐药。我们确实注意到含有外显子19插入的细胞的敏感性略低于对两种TKI都具有外显子19缺失的细胞的敏感性。

    脉灯科普|认识肺癌和基因突变的靶向用药

    EGFR外显子19插入突变的体外分析:

    A,带有不同外显子19插入的Ba / F3细胞对吉非替尼和阿法替尼敏感,与外显子19缺失(E746_A750delBa / F3细胞相似。外显子20插入细胞(Y764_V765insHH)对两种药物都有抗性。

    B,含有外显子19插入的NIH-3T3细胞显示当用吉非替尼或阿法替尼处理时磷酸-EGFRp-EGFR)显着减少,与生长测定(A)一致。 DMSO,二甲基亚砜。

    总之,EGFR外显子19插入是肺腺癌中EGFR突变的新家族,并且推荐带有这些突变的肿瘤患者考虑用TKI如厄洛替尼或吉非替尼用于前期治疗。

    这些突变与TKI治疗的持久反应相关,非常类似于EGFR外显子19缺失。尽管这些突变可能由于其不同的核苷酸序列而被突变特异性分子检测技术所忽略,但是可以通过将片段长度分析整合到多平台基因分型测定中来鉴定外显子19的缺失和插入。

    参考资料:

    1. https://mc.vanderbilt.edu/ckm/gl/mutation_profiles/pdfopen.php?fnp=lung_cancer/content/EGFR/Lung_Cancer_and_EGFR_Exon_19_Deletions.pdf

    2. http://clincancerres.aacrjournals.org/content/18/6/1790

    发表评论

    电子邮件地址不会被公开。 必填项已用*标注

    此站点使用Akismet来减少垃圾评论。了解我们如何处理您的评论数据