奥希替尼:一代靶向药易瑞沙耐药后的有效方案(含真实案例)

肺癌通常分为两种类型:小细胞肺癌和非小细胞肺癌。由表皮生长因子受体(EGFR)突变相关的非小细胞肺癌占非小细胞肺癌病例的10%。根据NCCN的建议,所有肺癌患者(除了吸烟的鳞状细胞肺癌患者)应该筛查是否存在EGFR突变,即外显子19缺失或外显子21位点突变L858R,如果存在这些常见的基因突变,可以选择有效的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR TKIs)靶向治疗。

美国FDA食品药品监督管理局已经批准上市的第一代可逆性EGFR TKIs,厄洛替尼(特罗凯)和吉非替尼(易瑞沙),以及第二代不可逆EGFR TKI,阿法替尼(印度版名为卡布宁阿法替尼)。在随机临床试验中,患者对这些药物的客观反应率在56-74%的范围内,中位生存期为9-13个月。

奥希替尼:一代靶向药易瑞沙耐药后的有效方案(含真实案例)

靶向药物最大的缺陷是最终都会走向耐药,根据患者个体差异,出现耐药的时间不同。在服用靶向药物的过程中,患者会出现再一次的突变,此时就会出现“耐药”。研究发现,最常见突变类型是EGFR的外显子20中的T790M突变(Thr790Met)。

第三代不可逆EGFR酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼(英文名称Osimertinib,印度名称Osim,奥森9291)是应对T790M突变的高效应对方案。如果使用第一代靶向药易瑞沙,特罗凯或其他靶向药物进展后,组织或液体活组织检查中发现了T790M突变,则可以使用奥希替尼。奥希替尼相比一代靶向药副作用更小,常见的副作用有轻度皮疹和腹泻。

奥希替尼:一代靶向药易瑞沙耐药后的有效方案(含真实案例)

奥希替尼治疗的真实案例:
一名63岁男性患者(吸烟史为15年,戒烟20年)入院时检测肿瘤位于右肺并扩散到纵隔和锁骨上淋巴结。2015年4月,胸部CT发现病变部位为复发性轻度劳累性呼吸困难,运动耐量下降,阵发性干咳。2015年6月,在纵隔淋巴结组织病理学检查中,纵隔淋巴结活检及穿刺检查发现右锁骨上淋巴结转移性肺腺癌(TTF1 +,Napsin A +)。患者没有体重减轻症状,病史包括轻度前列腺增生,尿路结石碎石治疗,以及年轻时患过甲型肝炎。

患者胸部CT显示骨转移病变。在PET扫描中排除了远处转移,但是,由于肿瘤的区域扩散(IIIB期),患者不适合进行根治性放疗。患者在进行EGFR基因基因检测时,发现外显子19缺失。因此患者以阿法替尼40mg每天一次的治疗开始。

治疗4周后,患者出现面部皮疹(1级)。然而,治疗12周后,患者出现腹泻,医生要求保持一定锻炼,注意饮食,和服用洛哌丁胺。患者继续服用12周,皮疹依然存在,但是不需要治疗。

在2016年8月,患者的胸部成像中没有发现肺癌进展,并且没有发现大脑MRI中疾病进展。然而,几天后,出现了进展性的轻瘫。脊柱MRI显示Th1,Th7和Th8椎体转移,并突入硬膜外腔和脊髓压迫。患者接受了神经外科手术(后路减压和C4-Th11稳定),康复(理疗和运动疗法)和姑息性放疗(30Gy,10分)。并且继续使用阿法替尼治疗。

2016年12月(阿法替尼治疗15个月),胸部CT显示肺部疾病进展。进行循环游离??DNA(cfDNA)的遗传检查,发现EGFR T790M突变。在2016年12月,开始使用奥希替尼每天80mg的治疗,治疗后,神经功能缺损开始缓慢改善,患者腿部有一定恢复。随访2个月后进行的胸部CT显示肿瘤部分消退。在后期检查中,观察到进一步肿瘤消退,病灶的总和减小了38%。患者在服用奥希替尼8个月后,仍在持续有效中。

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