一个月后，患者出现严重的呼吸困难，甚至不能躺下接受胸部CT扫描，X光片检查发现双侧肺有新的病灶，此外患者还有心动过速、恶液质和急性呼吸窘迫综合征。重新进行液体活检发现MET基因的D1228H、Y1230H和D1231Y检测不到了，但D1228N的突变从44%增加到65%。

通过计算机模型，研究者研究MET基因的这几个突变对蛋白和药物结合的影响，这四个获得性耐药突变感染了克唑替尼对ATP结合域的结合，导致对克唑替尼耐药，D1228H、Y1230H和D1228N/D1231Y对MET蛋白的环状结构域影响有限，因此不影响卡博替尼对ATP结合域的结合，但是D1228N单独突变会导致MET蛋白环状结构域不稳定，影响了卡博替尼的疗效，导致对卡博替尼的耐药。

下面的图示比较想尽，不过一般也无需彻底了解这些，一个比较靠谱的基因检测公司，会根据其基因突变来给出比较详尽的解释，是否耐药、该用什么药物等等。

总结

MET基因D1228N/Y和Y1230H这两个突变同时存在时，仅仅是MET的第一类抑制剂如克唑替尼耐药，但是可以通过卡博替尼这种第二类的MET抑制剂可以克服。

如果单独的MET基因的D1228N，则卡博替尼也耐药了。有体外研究表明，MET基因的D1228N导致对第一类MET抑制剂NVP-BVU972是耐药的，但是对第二类MET抑制剂AMG458不产生抗性。

MET基因的D1228V，则在肺癌患者发现I类MET抑制剂耐药，但是II类MET抑制剂敏感。

从整个治疗过程来看，患者在开始使用MET抑制剂后，也就是奥希替尼联合克唑替尼之后，其基因突变的情况越来越复杂，可能那些耐药的基因突变本身就存在。只是随着使用药物的种类不同，而逐渐地各自获得了竞争优势，表现出来。

因此在联合使用药物的时候，一定要注重液体活检这个技术，当然如果在单药可以控制，且没有实质性基因检查证据的情况下，最好不要轻易联合多种靶向药物，以至癌细胞的基因突变越来越复杂，这会导致后续的治疗非常被动。

另一个需要大家注意的是，如果发现有MET基因扩增导致的奥希替尼耐药，那么最开始就联合卡博替尼（XL184）可能并不是一个明智之举，可以选择使用克唑替尼等，将XL184留到后面。

我们通过上面这个案例可以看出，患者使用奥希替尼联合克唑替尼获得了一定无进展生存期。克唑替尼耐药后可重新再启用卡博替尼与奥希替尼的联合。

参考文献：

Kang J, et al., Osimertinib and cabozantinib combinatorial therapy in an EGFR-mutant lung adenocarcinoma patient with multiple MET secondary-site mutations after resistance to crizotinib. J Thorac Oncol. 2017 Nov 8. pii: S1556-0864(17)32874-5.