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「涨知识」每个肺癌患者都是独一无二的

一般认为,肺癌起源于一个单独的细胞。但在肿瘤演进的过程中,由于基因组不稳定和进化选择而导致肿瘤失去单克隆性,获得了异质性。

肺癌的时空分布异质性

伦敦大学学院的Charles Swanton认为肺癌等实体瘤存在时空分布异质性,他的研究组采用二代测序技术对3例肺鳞癌、8例肺腺癌、1例腺鳞癌、1例未分化肺癌的病灶多个区域进行分析,发现存在广泛的空间分子变异分布异质性。安德森癌症中心的Andy Futreal对来自11个手术切除局限性肺腺癌的48个肿瘤区域进行了全外显子组测序,共鉴别出了7,269个突变,发现76%的突变以及21个已知癌症基因突变中的20个存在于同一肿瘤的所有区域,其他分子突变存在空间分布异质性,预后差的患者往往具有较强空间分子异质性。在平均21个月的随访中,11位患者中有三人复发。这三人均具有更大比例的树枝突变,这些突变仅限于肿瘤的一些或甚至一个区域,占到了总突变的40%,而相比之下没有复发的患者中树枝突变只占17%。

肿瘤空间异质性

Charles Swanton把肿瘤空间异质性分为四种情况:(A)患者间肿瘤异质性;(B)肿瘤内异质性;(C)转移病灶间肿瘤异质性;(D)转移病灶内异质性。

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肿瘤时空异质性

肿瘤的时空异质性可以用树形结构来描述,见下图,树干(A)代表存在于肿瘤所有区域中的突变,树枝(B和C)代表只存在于一些区域的突变,而更小的树枝(D、E和F)则代表只存在于一个区域中的变异。树干突变,诸如研究人员发现存在于肺肿瘤所有区域中的20个癌基因突变出现较早,树枝突变则相对于树干突变出现较迟。

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治疗失败和耐药

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AZD9291 耐药患者实例

病例一

患者临床特征:女,54岁,有吸烟史,腺癌,伴随纵隔淋巴结转移和脑转移。患者入组之前的临床治疗史:脑部放疗—含铂双药化疗(4个周期)—胸部放疗—疾病出现进展—基因检测(EGFR 19 Del)—吉非替尼治疗。该患者在2010年12月开始进行吉非替尼治疗,随后在2012年11月发生右肩胛骨转移,采用局部放疗联合TKI治疗策略。2013年10月,患者在肺部和右肩胛骨处取活检标本进行基因检测,发现肺部同时存在EGFR 19 Del和T790M,而右肩胛骨仅存在EGFR 19 Del。

2013年11月,患者入组AURA临床试验,开始服用AZD9291进行治疗,每天80mg一次。随后,发现患者的肺部病灶出现部分缓解,右肩胛骨转移处病灶稳定,维持12月后出现进展。患者再次在肺部和右肩胛骨处取活检标本进行基因检测,发现前者仍然存在EGFR 19 Del,原有的T790M突变发生丢失,同时未检测到EGFRC797S,但HER2出现显著扩增;与前者不同,后者仅检测到EGFR 19 Del。患者于2015年3月开始采用紫杉醇联合赫赛汀的治疗方案,稳定。

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病例二

患者临床特征:女,60岁,无吸烟史,IV期肺腺癌,伴随肺部转移和胸膜转移。

患者入组之前的临床治疗史:顺铂+培美曲塞(6个周期)—基因检测(EGFR L858R)—厄洛替尼—3级皮肤毒性,换用吉非替尼,维持12个月。该患者在2012年1月发现脑转移,随后进行全脑放疗。利用二代测序对脑部转移病灶进行基因检测,检测到同时存在EGFR L858R和T790M。由于脑外其他病灶出现进展,患者接受6个周期的卡铂+培美曲塞+贝伐单抗联合治疗。患者在8个月后出现疾病进展,随后入组爱必妥+mTor抑制剂临床试验,中间进行MET扩增检测,结果呈阴性。

患者在2014年1月进行肺部穿刺活检,经基因测序证实存在T790M突变,随后3月份入组AURA临床试验,开始服用AZD9291进行治疗,每天80mg一次。患者在10个月之后出现疾病进展,再次肺结穿刺活检进行基因检测。FISH结果证实MET扩增显著,二代测序发现仍存在EGFR L858R突变,未检测到T790M、C797S突变以及其他突变。目前,该病人接受cMET抑制剂治疗。

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