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您押大还是押小?“上下求索”的局部进展期非小细胞肺癌放疗剂量

来源:医脉通肿瘤科

非小细胞肺癌(NSCLC)是死亡率最高的恶性肿瘤,每年超过100万人死于NSCLC。接近1/3的NSCLC患者初诊时为局部进展期非小细胞肺癌(LA-NSCLC)。目前,标准治疗方案为同步放化疗(CCRT),放疗剂量为60-66Gy/1.8-2.0Gy,中位生存期大概在16-30个月左右。

对于LA-NSCLC患者的放疗来说,已有很多关于分割方式和放疗剂量的临床研究,但是仍然不确定何为最优方案。那么到底是接受“最大耐受剂量(Maximum tolerated dose, MTD)”的放疗更好,还是接受“合理条件下尽可能最低(as low as reasonably achievable, ALARA)”剂量的放疗更好呢?

这个问题可能没有标准答案。如下会提供几个事实,并引出分别支持两方的观点,您押大还是押小呢?

您押大还是押小?“上下求索”的局部进展期非小细胞肺癌放疗剂量

事实1:LA-NSCLC患者同步放化疗后进展十分常见

1、支持MTD

LA-NSCLC的局部控制率仅为40-66%,最少75%的LA-NSCLC患者会最终因该病去世。虽然远处转移是LA-NSCLC患者死亡风险增加的原因之一,但是有高等级的临床证据表明,LA-NSCLC的局部控制对提高患者生存数据十分重要。

一项纳入6项meta分析的研究表明,同步放化疗较序贯放化疗可以提高患者6%的5年局部控制率(LCR)和5%的5年总生存(OS)。并且,在LA-NSCLC患者中,局部控制和OS密切相关(比值1:1)。

由于更有效的系统治疗方法不断问世,远处转移风险的不断降低,LA-NSCLC患者的局部控制未来会更加重要。

放疗推量或改变分割方式变相增强剂量在前列腺癌患者、头颈癌患者中已获得成功。LA-NSCLC中改变分割方式的大型研究也取得了阳性结果。在肺癌的放射生物学研究中也表明在肺癌患者中需要增加放疗剂量,克服低氧和再增殖引起的放射抵抗。

早期肺癌中,立体定向放射治疗(SBRT)显示了良好的控制率。放疗计划制定的优化可以使进一步提高放疗剂量、安全性变化不大提供了可能。

RTOG 0617研究表明,传统分割下给予大靶区剂量的提升不能提高LA-NSCLC患者的生存结局,但是可以应用SBRT推量、粒子治疗等补量方式,使LA-NSCLC患者继续获益。

2、支持ALARA

CCRT后大多数患者2年内会远处转移。胸部放疗会引起很多急性、亚急性的剂量依赖型毒性,需引起重视。

60Gy/30f的分割方式是在40年前由里程碑式的临床研究确定的。之所以确定是因为60Gy组比50Gy组的OS和LCR稍微好一点。目前临床实践中LA-NSCLC接受更先进的技术治疗,如上研究仅能作为参考。

一些回顾性分析表明,对于接受CCRT患者来说,剂量较大患者的生存获益较大。但是例如RTOG 0617,研究存在严重的选择偏倚。而其他改变分割方式和剂量的CCRT研究均未取得阳性结果。

Meta分析表明,提高剂量对单纯放疗患者可以获益但是对于CCRT患者却并非如此。LA-NSCLC的局部控制与肿瘤负荷、生物学行为相关性更大。

所以,我们应该开展应用最低剂量放疗的临床研究来得到理想局部控制的方案,确定“最小耐受剂量”。对于罕见的进展病例来说,再给予SBRT等进行解救治疗。从而最大限度的降低毒性。

您押大还是押小?“上下求索”的局部进展期非小细胞肺癌放疗剂量

事实2:LA-NSCLC患者胸部放疗的并发症发生率不高

1、支持MTD

取消预防野照射、靶区成像的进展、放疗治疗技术的进展已经把放疗的毒副作用降到很低。两个剂量爬坡研究已经表明,对于LA-NSCLC来说,74Gy/37f的治疗是安全的,这支持了RTOG 0617研究应用了该治疗方案。

RTOG 0617研究表明,60Gy组和74Gy组的3度不良反应发生率类似,说明现代胸部放疗技术已能达到提高剂量的标准。在未来的临床研究中,并发症的发生率会进一步下降,调强放疗和粒子治疗可以进一步提高LA-NSCLC患者的局控率。

放射性食管炎是一个重要的不良反应之一,其发生与照射剂量密切相关,但是大多数患者都能不间断的完成更高剂量的放疗。

2、支持ALARA

持续进展的证据表明,胸部放疗可以造成很多预想不到的情况。下面会提供两个例子。由于一些并发症的发生与剂量显著相关,我们十分有必要探讨放疗剂量和LA-NSCLC生存获益之间的关系(当然在没有选择偏倚的情况下),最大可能的降低剂量,达到局部控制。

现在,肿瘤领域中由患者报告结局(patient-reported outcomes, PRO)对于个体化诊疗和评估新治疗方案中的地位越来越大。PROs在LA-NSCLC治疗中显得尤为重要,因为LA-NSCLC患者的健康状况与并发症、肿瘤负荷、治疗毒性密切相关。

在RTOG0617研究的PROs二次分析中表明,74Gy组患者较60Gy组患者的生活质量下降严重。高剂量放疗所谓的“安全”应该用PROs进行重新评估。现有数据表明,患者自己汇报的毒性和临床医生评估的毒性发生率完全不同,尤其是在74Gy组。

最近不断有文献表明,在放疗计划制定过程中,应更加重视心脏受量的保护。最近的文献表明,心脏放疗受量和心脏时间发生、全因死亡率密切相关。

对于有心脏病史、吸烟史的患者来说,该趋势更加明显。这在NSCLC患者中太常见了。令人惊讶的是,这些不良反应很可能在放疗后多年才会出现。回顾性分析表明,多余、不必要的纵膈放疗可以显著的降低生存期。

胸部放疗也可能直接冠脉狭窄、并且可能对免疫系统造成影响。

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事实3:NSCLC的系统治疗发展迅速

1、支持MTD

靶向治疗和免疫治疗进展迅速,这些药物的介入可以显著降低患者的远处转移概率。这意味着持续局部控制更加重要,如果诱导治疗可以进一步缩小靶区,那么增加放疗剂量、甚至全部应用SBRT解决问题就变得更容易了。

免疫治疗和高剂量放疗是“好伙伴”。放疗可能增强肿瘤抗原形成、增强细胞因子产生、调节肿瘤微环境、促进抗肿瘤免疫活性。多个前临床研究已经表明放疗和免疫治疗的协同作用。这些效应在高聚焦、高剂量的放射治疗中表现更为明显。

2、支持ALARA

由于靶向药物、免疫治疗药物的进展迅速,它们较化疗相比能使NSCLC患者达到更好的疾病控制。

如果在LA-NSCLC中也能够如此的话,那么可能应用较低剂量的放疗就能达到很高的局部控制率。对每个来说,都需要进行过分子分型、功能影像诊断等,确定特定肿瘤/淋巴结是否需要接受高剂量放疗。

对于放疗医生来说,重新评估放疗剂量和NSCLC的局部控制势在必行,因为现在NSCLC患者早已成为多种具有异质性肿瘤的统称,不是一种疾病了。

同时,新药联合放疗可能会增加未知的毒性,所以应该选择最低的放疗剂量,达到最平衡的风险获益比,并且放疗剂量和毒性的风险必须经常重新被评估,最好以临床研究的方式进行。

参考文献

1. Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin (2011) 61:69–90.10.3322/caac.20107

2. Goldstraw P, Crowley J, Chansky K, Giroux DJ, Groome PA, Rami-Porta R, et al. The IASLC lung cancer staging project: proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification of malignant tumours. J Thorac Oncol (2007) 2:706–14.10.1097/JTO.0b013e31812f3c1a

3. Vokes EE, Herndon JE, Kelley MJ, Cicchetti MG, Ramnath N, Neill H, et al. Induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy compared with chemoradiotherapy alone for regionally advanced unresectable stage III non-small-cell lung cancer: cancer and leukemia group B. J Clin Oncol (2007) 25:1698.10.1200/JCO.2006.07.3569

等,略.

责任编辑:肿瘤资讯-Ruby

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