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肺癌患者血浆EGFR基因突变的变化影响靶向药物的疗效

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<p>肺癌中非小细胞肺腺癌有较高的EGFR基因突变概率,使用靶向药物如易瑞沙、特罗凯、泰瑞沙等都可以很好地进行控制。很多时候靶向药物用上之后效果非常明显,很多患者跟正常人没有什么区别,但是有一个不可回避的隐忧——“耐药”。</p>
<p><strong>我们很想知道的问题是:肿瘤细胞是否被控制的很好?是否有了耐药基因突变?耐药基因突变的状态到了什么地步?</strong></p>
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我今天分享的文章来回答一下这个问题,关于基因检测,如果使用数字PCR这个方式,可以用万分之一的灵敏度来检测肺癌患者的基因突变状态(这是目前测血浆肿瘤游离DNA最灵敏的一个检测技术)。观测使用靶向药物前和使用靶向药物后,血液中EGFR基因的突变状态,以及靶向药物治疗效果的情况。

本项研究包含55个非小细胞肺癌患者,这些患者都是EGFR基因突变阳性,分别在EGFR靶向药物使用之前、靶向药物使用之后两个时间点采集血液样本,然后检测EGFR基因的敏感突变(19外显子缺失突变、L858R突变),以及EGFR基因的耐药突变T790M。我们来一起看看研究结果。

当用靶向药物两个月后,EGFR基因的敏感突变丰度明显下降。从检测数据来看,主要有两大类耐药可能性:

  1. EGFR基因的守门耐药基因突变,T790M。

  2. EGFR基因的敏感基因突变(19外显子缺失突变、L858R突变)下降,甚至是完全消失。

肺癌患者血浆EGFR基因突变的变化影响靶向药物的疗效

如上图所示,图中的蓝色曲线,患者用靶向药物的时候,EGFR基因敏感突变的丰度很快下降,但是在3个月左右时,T790M耐药突变就产生了(红色曲线),但是患者真正表现出病情进展(PD)可能是在6个月、10个月左右。

之前有个文章,讲述患者吃EGFR靶向药物且有效时,在2个月的时候就进行2个疗程的化疗,在几十个患者中就有五六个患者可以将易瑞沙吃到5年以上,我们在看上面的图示,那个烦人的 T790M可能在使用靶向药物几个月就产生了,只是真正导致病情进展的症状是要晚很多。因此是否患者不要等到完全靶向药物耐药再去化疗,而是将化疗时间提前?

肺癌患者血浆EGFR基因突变的变化影响靶向药物的疗效

如上图所示,还有一种病情进展的情况是,使用靶向药物1-2个月之后,EGFR基因的敏感突变消失,血浆里测不到19缺失突变、L858R突变,当然也没有T790M,这种情况可能是肿瘤的异质性,有不是EGFR基因驱动的肿瘤细胞,对于这种情况最好是活检取新增大的肿瘤病灶,重新做病理和基因检查。

数据表明,影像学检查的肿瘤病灶大小发生变化,或者出现新的转移病灶,这些都能体现在患者血浆EGFR基因的突变水平的高低变化上。

肺癌患者血浆EGFR基因突变的变化影响靶向药物的疗效

上图是本研究的四个病人,他们的血浆EGFR基因突变状态和肿瘤病灶的大小变化是相关的,如红色方框内的A患者,3个月的时候EGFR基因突变丰度为0,肿瘤病灶也很稳定,但是11个月的时候病情进展,此时血浆中EGFR基因的突变也检测出来了,不只是敏感的突变,也包含耐药的T790M突变。

肺癌患者血浆EGFR基因突变的变化影响靶向药物的疗效

研究中一名复发的患者,在病情进展前的5个月(如上图A的红色箭头所指),使用靶向药物第8个月的时候,可以在血浆中检测到了EGFR基因的突变重新出现,当时T790M耐药突变还未出现,但是可能在几个月之后就出现病情进展了。

这说明如果是EGFR基因,通过数字PCR的方式,可以动态地监控靶向药物的临床疗效、耐药出现的趋势。

肺癌患者血浆EGFR基因突变的变化影响靶向药物的疗效

对于易瑞沙和特罗凯耐药的T790M,对于泰瑞沙(AZD9291)耐药的C797S等,这个时间可能是在靶向药物使用之后2-3个月内,或者稍微晚一些。但是这些耐药基因突变导致的病情进展可能是几个月以后了,因此如果是靶向药物完全耐药,那些耐药的基因突变可能水平很高了,或许即便是化疗也难以完全清除掉棘手的耐药基因突变。

因此如果想要解决靶向药物耐药的问题,或许需要往前看,在使用靶向药物有效且很舒服的时候,就开始着手想这些问题。

目前我们团队编译的文章数据取自靶向药物有效时,两三个月之内进行化疗清除那些处于萌芽状态的耐药突变,详情请参考的另一篇文章(肺癌“治愈”的可能性?从靶向药物治疗间隔化疗所想到的)。更为详实的数据我们会及时为您报道。

参考文献:

Liwen Xiong, et al., Dynamics of EGFR mutations in plasma recapitulates the clinical response to EGFR-TKIs in NSCLC patients,Oncotarget,2017

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