新型冠状病毒性肺炎症状有哪些

病毒学者解读新冠状病毒肺炎

作者:病毒学工作者

来源:掌上医讯

2020新年伊始,新冠状病毒肺炎来势汹汹,相关的科普介绍以及情况通报多如牛毛,很多人由于缺乏相关知识,对这些文章可能半懂不懂,即便是医学专业毕业也会感到隔行如隔山,我尽个人所能对这些情况做一下技术性解读,纯属个人观点,可以相互探讨,不喜勿喷。我尽量做到原理上不犯错误,但技术细节只能简单粗暴,能省则省了,所以无法保证绝对准确,而且尽量减少专业术语,但像DNA、RNA这样的术语实在避不开,有相关基础的可以读一下延伸阅读部分。希望做到大学非专业人士能看懂50-60%,临床医生能看懂80%左右内容。对于不确定性的结果我会标注存疑,本人涉及不深的领域一般只是直接引用网上文章,不做过多评价。

1、病原篇

1. 病原。引起此次武汉病毒性肺炎的致病原是一种以前从未发现的新型冠状病毒,暂定名2019-nCov,就是2019年发现的新型冠状病毒的意思。有传言说此次武汉的肺炎可能被命名为SARI(Severe Acute Respiratory Infections),意为严重急性呼吸系统感染,那这个病毒就有可能被称为SARI病毒,不过至少暂时它还不叫SARI。以后也不可能被称为武汉病毒,因为病毒的命名有规矩,2015年以后,地名不再用于病毒的命名。

2. 外观:2020年1月7日,引起此次肺炎的病毒在中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所(IVDC,ChinaCDC)分离成功,并拍下电子显微镜照片,就是这个(如箭头所示):

病毒学者解读新冠状病毒肺炎

病毒学者解读新冠状病毒肺炎

如果说这次肺炎疫情中,中国做出了什么成绩的话,上面这个照片恐怕可以代表最佳成绩(也许没有之一)。它表明中国科学家成功分离了造成这次疫情的致病原,而且速度绝对世界领先,从获得标本到分离出病毒,拍好照片只用不到7天时间。而通常进行病毒分离需要数周时间,浙江省疾控中心于17天后,即1月24日报告分离出病毒,此时武汉已经封城。封城甚至封省这种从未见过的严厉措施,其效果目前在国际上还都是众说纷纭,莫衷一是。但一周左右确定病原并且公布序列这件事,国际上全部都是称赞的声音,毫无例外。分离并确认病原是整个疫情防控中具有里程碑意义的事件,为下一步的工作赢得了宝贵的时间。打个比方,就像人类在与病毒进行接力赛跑,在病毒率先抢跑的情况下,跑第一棒的科研人员奋起直追,一举超越病毒,完美交棒。 3. 病毒核酸与测序。病毒的基本结构就是外面一个蛋白质外壳,里面包裹着病毒的遗传物质—核酸,核酸有两种,DNA和RNA,新冠状病毒是RNA病毒,且只有一条链,属于单股正链RNA病毒(另有负链RNA和双股RNA病毒不解释)。病毒的核酸由四种核苷酸组成,代号分别是A、C、G、T(RNA则是U),它们排成一列,所谓测序就是把它们的排列顺序搞清楚,比如:5’-UAGCUUUCGAAAAGGCCUGCGCG-3’测序技术发展很快,目前已有第三代测序技术,在此不再赘述。单链RNA的特点就是比较不稳定,容易发生变异。所谓变异就是这种核苷酸的排列顺序发生的某种改变(点突变、缺失、插入等等突变形式不解释),随之而来,病毒表达的蛋白质也发生改变,也许可以使病毒实力变得更厉害(毒力增强)或变得更弱(毒力减弱),也许让病毒变得传染性更强或减弱,均有可能。

钟南山院士所谓的病毒正处于爬坡期,意思是病毒正在通过变异而进一步适应人体环境,达成在人体中可以长期存在的这样一个过程。病毒本身没有繁殖能力,必须进入宿主细胞,借助宿主细胞的原料和能量完成自身复制。大家已知道这次的病毒可能来自市场内的野生动物,它们又可能是被蝙蝠携带的病毒感染的,在蝙蝠身上的原始病毒,开始时可能并不适合在人身上生长,对人体免疫系统来说,新病毒可能像个火气暴躁的外来户,想把人家的地盘据为己有。于是二者就开战:如果病毒实力超强,免疫系统不是对手,结果就是人死灯灭。而宿主死了,细胞崩解,病毒也失去了存身之所,它对自然环境中的理化因子的抵抗力很差,很快也就被消灭了,相当于两败俱伤。而如果病毒太弱,免疫系统就可轻易战胜它,它也无法在人体内存活。比较成功的病毒不但要狡兔三窟,具有在多种细胞中存活的能力,还需要与人体免疫系统达成妥协,彼此休战,互相容忍,二者共存。可能人体中的鼻病毒就是一个成功的病毒,它平时不声不响,一旦人受寒着凉,免疫力下降就趁机跳出来找事,大量扩增自己,让宿主得感冒,但又不会杀死宿主。等宿主恢复过来,它就又悄然偃旗息鼓,继续躲起来,等待下一个机会。

这次的病毒序列已经测出来并向全世界公开,测序结果是非常重要的信息,随后大量工作都是在已知序列的情况下完成的,比如检测试剂盒的开发,病毒结构的预测,病毒的进化分析等等。测序很重要,但技术并不难,只要获得标本,很多生物技术公司都可以很好完成测序工作,且价格也不高(相比以前)。新冠病毒的序列也是中国的重要成绩,对开展后续工作意义及其重大。目前已经测得十几株病毒的序列,彼此之间的序列同一性相当高,说明病毒暂时还没有发生太多的变异。

延伸阅读:感兴趣的可以去NCBI的 GeneBank网站查病毒的全序列,去中国疾控中心网站https://nmdc.cn/#/nCoV 查看新冠状病毒毒种信息。

4. 病毒生物学特征。包括病毒的大小,结构,对各种物理、化学因素的抵抗力等等。病毒大小约100纳米,除了RNA和蛋白质外壳以外,病毒外面还有一个由磷脂和蛋白组成的包膜。病毒对温度非常敏感,56度30分钟可杀死病毒。包膜对肥皂、酒精等消毒方式敏感,所以用75%酒精以及市售很多含氯消毒剂也能杀灭病毒。有传言鼻孔内滴入香油可预防感染,其实恰恰相反,病毒可利用油脂侵入鼻粘膜,所以千万不要尝试这种方式。这次疫情不论闹得多大,在5月底以前大概就会结束,因为夏天到了,病毒脱离细胞后很快就会热死,来不及感染下一个人,也就没法大规模传播了。有人认为一直保持家里温度在20度以上可以避免得肺炎,这个本人不太看好实际效果,暂时存疑吧。至于说靠升高自己的体温来杀死病毒,比如喝热水泡温泉之类,应该更不靠谱,你看得了肺炎的病人绝大部分都发烧,也没见把病毒烧死。我不看好您可以把自己的体温升高到56度并保持30分钟以上,如能做到,那结果必然就是——脑子烧坏了。

2、检测篇

病毒的检测技术有很多种,本次实际使用的只有两种,一是全序列测定,这个比较费时费力费钱,非特殊情况不使用。试剂盒还没研制成功的时候确诊的病例,可能是用这种方法确诊的。

二是检测试剂盒,全称叫荧光定量Real-time RT-PCR试剂盒,就简称RT-PCR试剂盒吧。它是根据已经测出的病毒序列设计出来的,至于原理则不解释,公司技术人员对我们这些专业研究病毒的人讲解原理都需要一个小时,外行听起来绝对如听天书。

开发一个检测试剂盒难度也不高,有了序列,很多生物技术公司自己在几天时间就可以完成,能生产多少就看公司的实力了。但并不是仅仅一个试剂盒就能直接做检测,不像检测是否怀孕只需要一个测孕试纸那样简单。它至少需要一个专门的PCR室,标准的PCR室是一个有四个房间的大套间,四间房各自独立,其中至少有一个负压房间用来处理标本。还需要有一个荧光定量PCR仪来做检测。通常只有大城市三甲医院和市、区疾控中心才有这种配置,普通医院通常都做不了这种检测(即便有检测试剂盒),做检测的技术人员也需要经过培训,合格的检测人员也不是很多。

所以此前看到的检测难、确诊病例少就可以理解了,一是试剂盒可能供应不足,二是能开展检测的机构少,三是确诊的程序复杂:确诊各省首发病例,通常至少在省内进行过两次核酸检测阳性,还要把标本通过飞机送到北京的中国疾控中心病毒病所进行复核,如果也是阳性,还要由专家组确认后宣布。不过该省随后的病例标本可以不送到北京进行复核,在各省内检测两次阳性,省内专家组确认后就可以确诊了。要知道每台PCR仪的上样量是一定的,每次检测实验都需要数个小时,所以即使24小时开机做实验,每天也做不了多少标本,更别说确诊通常都得在不同的机构做两次。目前最新的第四版诊疗方案中,确诊复核程序已经下放到地市级,即市里就可以确诊,这样一来,确诊速度大大加快确诊病例必然会大大增加,以前积累的病例会较快确诊。

3、临床篇

重要关注点:

1. 潜伏期患者可以传染。2.患者的病毒性肺炎症状可能不典型,如无发热咳嗽,甚至无任何症状,但核酸检测为阳性。3. 潜伏期1-14天,中位数9天。4. 已有第四代患者。5. 危重病人出现细胞因子风暴,攻击自身组织,造成器官衰竭。

引用:柳叶刀相关论文摘要:(来源:雷锋网)

《柳叶刀》第一篇论文,从流行病学、临床表现、实验室检查、影像学特征、治疗和患者预后分析了2019年12月16日至2020年1月2日首批确诊的41例感染者。

这41例患者的中严重并发症包括急性呼吸窘迫综合症(29%,12例)、急性心脏损伤(12%,5例)以及继发感染(10%,4例)等。13例患者被收入ICU,6例患者已经死亡。

2019-nCoV和SARS在发病人群比较相似的是,大部分发病于青壮年和健康人,其中25-49岁、50-64岁患者占比分别为49%、34%。仅有不到三分之一的病例患有慢性疾病患者,糖尿病(20%,8例),高血压(15%,6例)和心血管疾病(15%,6例)。

临床症状上,2019-nCoV感染者广泛的症状为,所有入院的患者都患有肺炎,绝大多数患者有发热(98%,40例)、咳嗽(76%,31例)以及肌肉酸痛或乏力(44%,18例),超过半数患者发生呼吸困难(55%),63%的患者出现淋巴细胞减少,全部患者均表现为肺炎且在胸部CT可看到肺磨玻璃表现。

但是,中日友好医院及首都医科大学的曹彬教授表示:虽然部分症状与SARS相似(例如发热、干咳、呼吸困难),但是还有一些重要的差别,比如2019-nCoV感染患者不存在上呼吸道症状(例如流涕、打喷嚏、喉咙疼痛)和肠道症状(例如腹泻,见于20-25%SARS患者)。论文中统计的非典型症状为。痰(28%)、头痛(8%)、咯血(5%)和腹泻(3%)。

论文作者表示虽然41例感染者绝大部分去过华南海鲜市场(66%,27例),但感染的最初来源目前仍然不明,目前的研究表明,2019-nCoV很可能与中国马蹄蝠携带的冠状病毒密切相关。 冠状病毒出现第四代传播

第二篇论文为遗传论文研究,统计一家七口感染者的感染情况。2019年12月29日至2020年1月2日,七口之家的6位家庭成员从深圳至武汉探亲,回深圳后。6名成员均被确诊为2019-nCoV感染。

这6名家庭成员的5名临床症状比较明显,表现为呼吸道症状或腹泻或二者皆有,在暴露后3-6天发病。6位家庭成员均未到武汉华南海鲜市场附近,但其中两位成员到过武汉一家医院。发病的6名家庭成员年龄为36-66岁,目前七口之家中唯一未出现症状者为10岁儿童。所有患者(包括无症状儿童)在胸部CT中均发现肺内磨玻璃影。其中,66岁的老人系统性症状更明显,包括肺内磨玻璃影更重、淋巴细胞减少、血小板减少、反应蛋白和乳酸脱氢酶水平升高。

对7名感染者鼻咽拭子采样,经RT-PCR检测对所有已知呼吸道微生物阴性。但5位 家庭成员(4名成人和1名儿童)显示新型冠状病毒阳性。基因亲缘分析显示,其与在中华菊头蝠中发现的冠状病毒SARS具有相似性。

在这个七口之家案例显示,冠状病毒已经出现第三代传播和第四代传播。更为重要的是,那名感染2019-nCoV病毒的儿童未表现出任何临床症状。提示虽然对已经表现症状的感染者采取措施,还有部分携带者可能在不知道自己被感染状态的情况下在社区内传播疾病。

日内瓦大学全球卫生研究所所长Antoine Flahault也表示,强调隔离感染者以及潜在感染者的重要性,由于一些感染者的表征不完全,甚至无症状,这加大了病毒广泛传播的担忧。

危重病人出现细胞因子风暴

在首批确诊的2019-nCoV重症感染者里面,大量的患者出现了“细胞因子风暴”。此前非典,中东呼吸综合征和埃博拉病毒等感染疾病案例证明,细胞因子风暴才是真正的夺命杀手,可以触发免疫系统对身体的猛烈攻击。

细胞因子风暴(cytokine storm)是指机体感染微生物后引起体液中多种细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MCP-1和IL-8等迅速大量产生的现象,是引起急性呼吸窘迫综合症和多器官衰竭的重要原因。

免疫系统的日常工作是清除感染,但是现今大量的2019-nCoV对人体产生攻击,导致人体免疫系统紊乱,进而伤害宿主。这种极端的免疫攻击行为是“细胞因子风暴”。

细胞因子风暴其实是一种求助信号,目的是让免疫系统霎时间火力全开。但是这最后一招自杀式的攻击不仅能够损伤病毒,也会留下一大堆连带伤害,其中血管承受了其中最主要的攻势。细胞因子风暴令血管壁变得更容易穿透,因此动脉、静脉和毛细血管都开始渗出血液和血浆,最终将会导致多个器官产生衰竭。

4、治疗药物篇

(引用)30种药物可能对新型肺炎有治疗作用 (来源:北京青年报)

据中科院消息,中国科学院上海药物研究所和上海科技大学免疫化学研究所抗2019-nCoV病毒感染联合应急攻关团队发现了30种可能对2019-nCoV有治疗作用的药物、活性天然产物和中药。

候选药物包括蛋白酶抑制剂茚地那韦、沙奎那韦、洛匹那韦、卡非佐米、利托那韦等12种抗HIV药物,2种抗呼吸道合胞病毒药物,1种抗人巨噬病毒药物,1种抗精神分裂症药物,1种免疫抑制剂以及2种其他类药物;研究发现含有“二苯乙烯”结构的孟鲁司特以及植物药活性成分虎杖苷和脱氧土大黄苷与Mpro结合较好,可能对病毒有抑制作用;在前期抗SARS研究及计算机模拟基础上发现老药肉桂硫胺、环孢菌素A可能对2019-nCoV有效。

今日凌晨,北京市卫健委证实证实抗艾滋病药物用于新型肺炎治疗,网传一款抗艾滋病药物在临床治疗中取得效果,所提及的药物是国家卫生健康委《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第三版)》中推荐的治疗方式。洛匹那韦/利托那韦在京有储备。三所承担救治任务的市级定点医院正在根据国家诊疗方案,结合患者病情进行救治。 解读:在HIV/AIDS 出现之前,世界上几乎没有多少抗病毒药物,也就是金刚烷胺之类。而为了治疗艾滋病,科学家开始研发出多种抗HIV药物,作用于HIV复制周期的各个阶段,特别是发明了多种病毒蛋白酶抑制剂,有这些药物,鸡尾酒疗法才成为可能,目前艾滋病已经成为一种慢性病,患者存活时间大大延长。此次的新冠状病毒和HIV一样都是RNA病毒,除了不发生整合,其复制周期与HIV大体相似,所以治疗艾滋病药物完全有可能对此次的新冠状病毒有效。不过如果滥用抗HIV药物,或许会造成HIV病毒的耐药性增强,当前与长远利益的选择是摆在决策者面前的难题。另外还有一些法律上的小问题:用抗艾滋病药物治疗新冠状病毒属于扩大治疗范围,需要国家药监局批准,否则属于非法使用,不过这应该容易解决,可以特事特办。

5、其他研究

1. 分子结构模拟病毒S蛋白与ACE2受体的结合(来源:新民晚报)

(引用)文章作者利用分子结构模拟的计算方法,对武汉冠状病毒S-蛋白和人ACE2蛋白进行了结构对接研究,获得了令人惊讶的结果。虽然武汉冠状病毒S-蛋白中与ACE2蛋白结合的5个关键氨基酸有4个发生了变化,但变化后的氨基酸,却整体性上非常完美的维持了SARS病毒S-蛋白与ACE2蛋白互作的原结构构象。尽管武汉新型冠状病毒的新结构与ACE2蛋白互作能力,由于丢失的少数氢键有所下降(相比SARS病毒S-蛋白与ACE2的作用有下降),但仍然达到很强的结合自由能(-50.6 kcal/mol)。这一结果说明武汉冠状病毒是通过S-蛋白与人ACE2互作的分子机制,来感染人的呼吸道上皮细胞。研究成果预测了武汉冠状病毒有很强的对人感染能力,为科学防控,制定防控策略和开发检测/干预技术手段奠定了科学理论基础。

解读:应该是比较靠谱的研究,本项研究同时也证明了新冠状病毒的细胞受体与SARS病毒一样,都是ACE2.

2. 相对同义密码子使用偏好(RSCU)方法推测新冠状病毒的宿主为蛇。

解读:多名科学家指出其研究方法不当, 研究结果不可靠,新冠状病毒的宿主应该是哺乳动物。。

6、疫苗篇

有报道称:中国疾控中心病毒病所已经开始新冠状病毒的疫苗研究,请注意仅仅是开始研究,距离应用于人体还有许多路要走。疫苗的研究有多种思路:传统的灭活疫苗和减毒活疫苗;基因工程亚单位疫苗;载体疫苗,DNA疫苗等等。据说国外发展了一些新的疫苗开发方法,比如分子钳技术等,但那只是技术上的进步,可能会加快实验疫苗的研发过程,但其他步骤是绕不过去的。一般来说,国际上开发一个成功的疫苗或药物都大致需要投入十亿美元,花费十年时间。疫苗的开发通常的程序包括:实验疫苗的构建——动物免疫原性评价——疫苗的中试生产——动物免疫效果评价及急性和长期毒性实验——上报国家药审中心进行药审——获得临床实验证书和生产文号——进行一到三期临床实验,然后才能拿到新药证书,上市销售。每一步都得按顺序进行,不可能提前或者平行进行。且不说每个过程中遇到的困难,即便一切顺利,所花费的时间也绝对是以年为单位来计算的。能够加快一些的步骤无非是最快速度制成实验疫苗、中试生产一切顺利、药审时间提到最快,其他步骤无法更改。所以,期望能很快使用上疫苗的人注定会失望的,新冠状病毒疫苗在两三年内没有可能大规模使用。

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