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新型冠状病毒肺炎药物治疗的思考-肺炎网
新型冠状病毒性肺炎症状有哪些

新型冠状病毒肺炎药物治疗的思考

文章来源:中华结核和呼吸杂志, 2020,43(3)

DOI:10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2020. 0012

作者:杜斌1 邱海波2 詹曦3 王宜珊3康寒玉洁3李绪言3王峰3孙兵3童朝晖3

单位:1中国医学科学院北京协和医院内科2东南大学附属中大医院重症医学科3首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学科 北京市呼吸疾病研究所

通信作者:童朝晖

Email:tongzhaohuicy@sina.com

新型冠状病毒肺炎药物治疗的思考

摘要

新型冠状病毒肺炎(new coronavirus pneumonia,NCP)正在中国引起严重疫情,截至发稿之日,全国确诊人数已逾4万。冠状病毒已经在全世界范围内引起数次疫情,但此次疫情的来势之迅猛及传染性之强前所未有。我们对引起此次疫情的病原体-2019新型冠状病毒知之甚少,目前在国际上发表的临床研究文章或为单中心研究,或为回顾性分析。我们在此结合在新冠肺炎一线的救治体会及相关发表的研究,给大家分享新冠肺炎的治疗经验。抗病毒药物方面,目前仍无特效药物,利巴韦林和干扰素联合用药由于其治疗中东呼吸综合征(MERS)有效,仍被我国新冠肺炎诊疗方案推荐;洛匹那韦/利托那韦和瑞德西韦的疗效有待随机临床试验(randomized controlled trial,RCT)评价;糖皮质激素的短期应用(1~2 mg.kg-1.d-1,3~5 d)被我国诊疗方案推荐,但仍需RCT进一步证实;本次新冠肺炎合并细菌感染较少,应当避免盲目使用抗菌药物,尤其避免联用广谱抗菌药物。

新型冠状病毒肺炎(new coronavirus pneumonia,NCP,简称新冠肺炎)疫情严重。自2020年1月15日国家卫生健康委员会印发《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第一版)》以来,已经修订5次,最新方案为2020年2月8日发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版 修正版)》[1],但关于治疗方面的意见大多仍以治疗原则为主。我们根据一线临床救治体会并结合相关文献,介绍新冠肺炎的治疗经验。根据目前已经发表的文献,来自武汉的3个单中心研究提示NCP的危重症(需要至重症监护室进一步治疗)的病例占23%~32%,并发急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的比率为15.9%~29%,抗病毒药物的使用占76%~93%(其中大部分为奥司他韦),抗菌药物的使用比例占71%~100%[2-4],机械通气(无创通气或有创通气)的比例占17%-23.2%,体外膜肺氧合支持率为3%,病死率为4.3%~15%[2-4];2020年2月9日在线发表的来自全国552家医院包括1099例NCP患者的回顾性研究则提示,5%的NCP患者进入重症监护室(ICU)治疗,机械通气率为6.1%,静脉抗菌药物使用率为57.5%,奥司他韦使用率为35.8%,糖皮质激素使用率为18.6%[5]。2020年2月11日在线发表的数据包括了截至到2019年1月26日,来自中国30个省的8 866例患者,其中4 021例实验室确诊NCP患者,4 845例疑似NCP患者,其中有25.5%诊断为重症肺炎[6]。重症率报道不一,很可能与疫情开始时轻症患者不能收治有关。疫情持续走高,病例数每日还在增加,因此已发表数据仅代表稿件提交之日所包括临床中心的情况。我们对此全新的急性呼吸系统传染病认知尚浅,治疗并无先例可循,只能结合既往的循证医学数据,一边治疗一边总结,摸索经验。

一、抗病毒治疗

2020年2月8日,国家卫生健康委员会印发了“新冠肺炎诊疗方案(试行第五版 修正版)”[1],关于抗病毒药物,该方案中再次提到了α-干扰素雾化吸入和抗病毒药物利巴韦林:“目前没有确认有效的抗病毒治疗方法。可试用α-干扰素雾化吸入(成人每次500万U或相当剂量,加入灭菌注射用水2 ml,2次/d),或可加用利巴韦林静脉注射(成人500 mg/次,2~3次/d)”。利巴韦林又称病毒唑,属于核苷类抗病毒药物,其经FDA批准的适应症主要为成人和儿童(仅雾化吸入)的呼吸道合胞病毒感染,而α-干扰素是一种重要的抗病毒细胞因子,可增强免疫系统对病毒感染细胞的免疫杀伤活性。

既然强调没有确认有效的抗病毒方法,利巴韦林和α-干扰素为何会被反复提及呢?这就不得不说到他们在中东呼吸综合征(MERS)中的临床应用和研究。2014年发表在柳叶刀杂志感染疾病子刊的回顾性研究结果显示,利巴韦林和干扰素的联合用药显著减低了重症患者的14 d病死率,但不改善28 d病死率(方案:α-干扰素:皮下注射,180 µg/周,连用2周;利巴韦林:口服,对于肌酐清除率>0.833 ml.s-1.m-2患者,2 000 mg负荷剂量后,1 200 mg(1次/8 h)4 d,600 mg(1次/8 h)4~6 d[7]。2019年的一项纳入349例患者的回顾性研究结果显示,单独使用利巴韦林或单用干扰素或二者联合应用,并不降低患者90 d病死率,亦不加快病毒清除[8]。关于利巴韦林和干扰素α在SARS中的应用也有很多研究,一篇系统综述描述:依据多项临床研究的证据,利巴韦林增加贫血和肝功能损伤等并发症的发生,该研究还总结了α-干扰素不显著改善患者预后[9]。总而言之,这两种药物在冠状病毒肺炎中作用尚不明确。

除利巴韦林和干扰素外,第五版诊疗方案修订版再次提及抗病毒药物洛匹那韦/利托那韦(商品名“克力芝”)。我们在临床工作中观察到,洛匹那韦/利托那韦会使一些患者病情加重,有些患者本来不发热,用药后出现发热;此外还注意到洛匹那韦/利托那韦对肝脏、心脏均有毒副作用。关于洛匹那韦/利托那韦治疗新冠肺炎的临床试验已经完成,相信不久我们将看到初步的疗效评价结果。近期另外一种抗埃博拉病毒的药物——瑞德西韦也脱颖而出,进入新冠肺炎治疗者的视野。《新英格兰医学杂志》报道了美国第一例新冠肺炎患者的治疗全过程,该患者在入院后的第6天仍发热,并出现氧合变差、X线胸片提示双肺底条片影增多,在入院后第7天予以静脉输注瑞德西韦,次日患者氧合明显改善,不再发热[10]。这个案例引起了学者对瑞德西韦的兴趣,关于该药物的III期临床试验也正在进行,轻、中、重症新冠肺炎患者均有纳入。

尽管抗病毒药物看似有希望治疗新冠肺炎,但有几点仍需我们注意:(1)药物的不良反应:许多抗病毒药物具有肝脏损伤,心肌损伤等不良反应,在临床应用时要特别注意监测;(2)目前关于抗病毒药物正在进行的临床试验多集中在轻、中症患者中,针对重症患者抗病毒治疗是否有效,还需要临床试验来明确;(3)病毒耐药性:因为新型冠状病毒比较容易变异,大范围给药,有可能让病毒在选择压力下变异,产生耐药性。

二、糖皮质激素治疗

对于糖皮质激素在急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、重症病毒性肺炎中的应用,尽管有很多临床研究,但其究竟有无降低病死率、改善患者预后等作用,至今仍无定论。糖皮质激素被认为理应能够拮抗ARDS的一些病理生理过程,包括:机体过度的炎症反应,细胞的过度增殖和胶原的异常沉积。然而,基于临床的循证医学证据又能告诉我们些什么呢?

在2003年SARS后,研究人员通过回顾接受激素治疗患者的临床资料发现,尽管糖皮质激素组年龄更轻,合并基础疾病少,但不良预后更多,增加患者入住ICU的风险和病死率[9]。同为冠状病毒感染的中东呼吸综合征(MERS),糖皮质激素不改善病死率,并会延迟病毒核酸的清除[11]

在全球流行的H1N1感染中,一项纳入了2004年4月至2009年10月间23项研究(包括了9项队列研究和14项病例对照研究,共4 700例患者)的大型meta分析结果表明,不支持在重症流感患者中使用糖皮质激素[12];另一项纳入10项研究、6 458例患者的大型meta分析提示:糖皮质激素增加流感的病死率[13]

但也有一些研究得出不同的结论:在重症社区获得性肺炎患者中,短期糖皮质激素可能减少发生ARDS的风险,缩短病程[14]。此外,在由肺孢子菌感染引起的ARDS患者中使用糖皮质激素已得到普遍共识,可改善氧合及患者的预后[15]。根据目前新冠肺炎已经发表的数据,4%的病例合并感染性休克[2],糖皮质激素被广泛应用于各种原因所致的感染性休克,有研究结果提示感染性休克患者可以从糖皮质激素的使用中获益[16],但各家报道不一,亦有研究结果提示接受机械通气的感染性休克患者,使用糖皮质激素较安慰剂不能降低90 d病死率[17]。目前对于新冠肺炎的患者,世界卫生组织(WHO)的推荐是除临床试验外不推荐因病毒性肺炎或ARDS而系统性使用糖皮质激素[18];而我国在之前发布的几版“新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案”中均推荐:对于重型和危重型病例,可根据患者呼吸困难程度,胸部影像学进展情况,酌情短期内(3~5 d)使用糖皮质激素,建议剂量不超过相当于甲泼尼龙1~2 mg.kg-1.d-1。目前仍无有力的证据能证明糖皮质激素应用于本次新冠肺炎的治疗价值,期待随机对照临床研究的研究结果。

三、抗菌药物的应用

“传染性非典型肺炎(SARS)诊疗方案”指出抗菌药物的应用目的主要是两个,一是用于对疑似患者的试验治疗,以帮助鉴别诊断;二是用于治疗和控制继发细菌、真菌感染。未使用糖皮质激素治疗且无合并细菌感染证据的轻症SARS患者,原则上不需要使用抗菌药物。对于重症患者特别是在大剂量激素治疗后合并感染可能性大,可适当应用预防性抗菌药物[19]

MERS的诊疗方案及防控指南中提到尽量避免盲目或不恰当使用抗菌药物,加强细菌学监测,出现继发细菌感染时应用抗菌药物[20]。由此可见,对于MERS,抗菌治疗应建立在充分的评估和鉴别基础上,避免抗菌药物的滥用。流感,尤其是重症流感,易导致宿主严重免疫受损或失衡,合并感染风险大大增加,一项对有创通气的H1N1患者的回顾性研究结果显示,ICU入院48 h后38%的患者继发细菌性肺炎,最新的回顾性研究结果提示17%的患者继发侵袭性肺曲霉病(IPA),在免疫抑制的流感患者中,IPA的发病率甚至可高达32%,早期识别合并感染及早期经验性治疗对于改善流感患者预后有帮助,所以可酌情应用抗菌药物以预防或治疗[21-22]

基于我们治疗流感患者和SARS患者的经验,两者合并细菌感染的概率和时机有较大差异,流感患者很多在入住ICU病房时已经有明确的临床证据证明其合并细菌感染,而本次的新冠肺炎患者合并细菌感染的比例相对较低。目前对于新冠肺炎患者,WHO推荐经验性抗菌药物治疗应基于临床诊断(社区获得性肺炎、医院获得性肺炎)[18]。在最近的“新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版 修正版)”中强调:避免盲目或不恰当使用抗菌药物,尤其是联合使用广谱抗菌药物。因此实验室证据和理性分析,严格合理应用抗菌药物,保证充分治疗的同时避免过度治疗。

四、小结

本文提及的抗病毒药物、糖皮质激素和抗菌药物治疗,无论是在SARS、H1N1、H7N9和MERS,还是目前的新冠肺炎,经历了这么多年,国内外也没有找到有效的抗病毒药物;糖皮质激素、抗菌药物在临床上还是存在不合理使用,甚至滥用。临床专家也有各自经验,各执己见,难以统一认识。在此,根据近年发表的高质量文献及个人体会进行总结,希望能给大家提供些帮助。

(参考文献略)

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